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线粒体伴侣蛋白TRAP1：肿瘤免疫治疗的新突破口
来源：网络 作者：干细胞在三甲 更新时间：2025-11-04
在肿瘤微环境这场激烈的生存竞争中，免疫细胞的代谢状态往往决定着抗肿瘤免疫的成败。与功能耗竭的T细胞形成鲜明对比的是，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）却能维持活跃的线粒体功能，进而支持其免疫抑制活性。这一奇特现象背后的机制一直困扰着科学家。近日，俄亥俄州立大学Stanley Ching-Cheng Huang团队在《自然·免疫学》上发表的研究，揭开了这一谜题的关键答案——线粒体伴侣蛋白TRAP1。

该研究首次阐明，肿瘤通过抑制巨噬细胞中TRAP1的表达，重塑其代谢与表观遗传状态，从而将其“驯化”为促进免疫逃逸的“帮凶”。而恢复TRAP1的活性，则能成功重编程这些巨噬细胞，打破免疫抑制微环境，为癌症免疫治疗带来了一个极具潜力的新靶点。

代谢检查点：TRAP1的发现与功能

研究团队将目光聚焦于肿瘤坏死因子受体相关蛋白-1（TRAP1）。这是一种定位于线粒体的HSP90家族分子伴侣，在细胞应激反应中扮演重要角色。令人惊讶的是，在肿瘤微环境中的巨噬细胞内，TRAP1的表达显著下调。

进一步的研究揭示，TRAP1实际上扮演着“代谢刹车”的角色。在正常状态下，TRAP1通过抑制电子传递链的过度活跃，限制氧化磷酸化过程，防止代谢过度激活。然而，在肿瘤的操控下，这一“刹车”被解除，导致巨噬细胞的代谢状态发生根本性改变。

肿瘤的操控：TIM4-AMPK信号通路的作用

那么，肿瘤是如何实现对这些巨噬细胞的“代谢重编程”的？研究团队发现，这主要通过TIM4-AMPK信号通路完成。在肿瘤微环境中，这条通路被激活，进而抑制了TRAP1的表达。

TRAP1的缺失产生了连锁反应：电子传递链活性增强，线粒体代谢产物α-酮戊二酸与琥珀酸的比例失衡，导致α-酮戊二酸大量积累。这种代谢物的改变，如同推倒了第一张多米诺骨牌，引发了一系列表观遗传层面的重塑。

从代谢到表观遗传：免疫抑制程序的启动

积累的α-酮戊二酸进一步激活了组蛋白去甲基化酶JMJD3。这种酶能够去除组蛋白上的抑制性标记，从而开启特定的基因表达程序。在TRAP1缺失的巨噬细胞中，JMJD3的激活确立了一套强化免疫抑制状态的转录程序。

这使得巨噬细胞表现出更强的免疫抑制活性，同时其促炎能力受到限制。换句话说，肿瘤通过代谢重编程和随之而来的表观遗传改变，成功地将本应攻击肿瘤的巨噬细胞，“改造”成了帮助肿瘤逃避免疫攻击的“卫士”。

治疗突破：恢复TRAP1的重编程策略

机制的阐明为治疗干预提供了精准的靶点。研究团队尝试通过靶向TIM4和JMJD3来恢复TRAP1的表达和功能，结果令人振奋：恢复TRAP1活性成功重编程了肿瘤相关巨噬细胞，使其从免疫抑制状态转变为具有抗肿瘤能力的状态。

这种重编程有效地破坏了有利于免疫逃逸的肿瘤微环境，增强了T细胞等免疫细胞的抗肿瘤功能，在临床前模型中展示了显著的治疗效果。

展望：癌症免疫治疗的新方向

这项研究的意义深远。它不仅揭示了TRAP1作为整合代谢和表观遗传调控的关键节点，更重要的是，它将TRAP1通路定位为癌症免疫治疗的一个全新靶点。

与传统免疫检查点抑制剂主要针对T细胞不同，靶向TRAP1通路提供了一种通过调控巨噬细胞来改善肿瘤微环境的新策略。这种双管齐下的方法——既激活T细胞，又“策反”巨噬细胞——有望产生协同效应，为那些对现有免疫疗法不敏感的患者提供新的治疗选择。

随着对肿瘤免疫代谢理解的深入，靶向TRAP1通路有望成为下一代免疫治疗的重要组成部分，为更多癌症患者带来希望。
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