表观遗传解锁：BAP1如何“唤醒”耐药干细胞程序

您当前的位置：首页 >> 干细胞之谜 > 科普干细胞

来源：干细胞网作者：干细胞知识更新时间：2026-01-22

2026年1月16日，北京大学张宁与舒绍坤团队在《科学进展》（Science Advances）上发表了一项重量级研究，首次系统揭示了肝胆癌对细胞周期靶向药物产生适应性耐药的核心表观遗传机制，并提出了可行的破解策略。该研究通过多组学整合分析，锁定去泛素化酶BAP1为关键介质，阐明了其通过染色质重塑驱动肿瘤细胞可塑性、进而导致治疗失败的全新路径，为改善肝胆癌临床疗效提供了关键理论依据。

耐药困境：当细胞周期靶向治疗遭遇“适应性进化”

原发性肝癌（包括肝细胞癌HCC和肝内胆管癌ICC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其高度异质性和侵袭性使得治疗异常困难。值得关注的是，约70%的肝细胞癌存在细胞周期相关基因的异常，这使得靶向细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）的治疗策略颇具前景。CDK4/6抑制剂如阿贝西利（abemaciclib）已在乳腺癌等领域取得成功，并在肝癌等实体瘤中开展临床试验。

然而，与许多靶向疗法一样，耐药性的出现严重限制了其长期疗效。以往研究多聚焦于基因突变（如RB1缺失）或经典信号通路（如PI3K/AKT）的激活，但这些并不能完全解释临床上观察到的、特别是那些无明显遗传改变的适应性耐药现象。肿瘤细胞似乎能够通过某种“柔性”的自我重塑，在药物压力下存活下来，这背后潜在的全局性调控机制一直成谜。

全基因组筛查：BAP1浮出水面

为系统揭示耐药机制，研究团队构建了肝胆癌模型，并在使用CDK4/6抑制剂处理的背景下，进行了全基因组CRISPR筛选。这场大规模的“基因寻踪”结果显示，BRCA1相关蛋白1（BAP1）的缺失，能够显著增强肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性。换言之，BAP1是维持细胞在药物压力下存活的关键因子，是一个潜在的“合成致死”靶点。

BAP1是一种重要的去泛素化酶，是多梳抑制去泛素化酶复合物（PR-DUB）的核心催化组分，其主要功能是去除组蛋白H2A第119位赖氨酸的单泛素化修饰（H2AK119ub）。这种修饰通常由多梳抑制复合物1（PRC1）催化产生，与基因转录抑制相关。因此，BAP1通过对抗PRC1的活性，在动态调控染色质状态和基因表达中扮演着“开关”角色。

机制深挖：表观遗传重编程诱导干细胞样状态

后续深入的转录组、表观基因组和蛋白质组学分析，如同一场精密的“细胞侦探”，描绘出清晰的分子图景：在长期CDK4/6抑制的压力下，肿瘤细胞通过上调并激活BAP1，启动了大规模的染色质重塑。

具体而言，BAP1被招募至WNT信号通路关键转录因子TCF4的基因启动子区域，移除了该处的H2AK119ub抑制性标记。这如同打开了基因的“锁”，导致TCF4表达上调，进而激活了下游的经典WNT信号通路和上皮-间质转化（EMT）相关程序。这一系列变化，驱动肿瘤细胞向一种去分化、具有高度可塑性的干细胞样状态转变。

这种干细胞样状态，使细胞进入一种相对静息、可塑性增强的“生存模式”，不仅降低了其对细胞周期药物的依赖性，还增强了其适应恶劣环境（如药物压力）和启动再生程序的能力。这正是适应性耐药产生的表观遗传基础。

转化突破：联合抑制BAP1与CDK4/6展现强大疗效

机制的阐明指向了明确的治疗策略：既然BAP1的活化是耐药的必要条件，那么抑制BAP1理应能逆转耐药，增强疗效。研究团队在小鼠体内模型和患者来源类器官（PDOs）中验证了这一假设。

实验表明，无论是通过遗传学手段敲低BAP1基因，还是使用小分子抑制剂进行药理学干预，都能有效抑制上述染色质重编程和干细胞样状态的诱导。更重要的是，这种BAP1抑制与CDK4/6抑制剂阿贝西利联合使用时，产生了显著的协同抗肿瘤效应，能够极大延缓甚至阻止耐药的出现，其效果远优于单药治疗。

靶向肿瘤可塑性，克服临床耐药

这项研究的意义深远。它首次将BAP1驱动的表观遗传重编程置于肝胆癌适应性耐药的核心位置，突破了以往主要关注基因突变和信号传导的耐药研究范式。研究提出的“BAP1-CD**K4/6抑制剂”合成致死组合，为临床克服耐药提供了极具前景的新策略。

更重要的是，该研究揭示了肿瘤细胞通过表观遗传调控获得可塑性、进而逃避治疗压力的普遍生物学原理。这不仅适用于肝胆癌和CDK4/6抑制剂，也为理解其他类型癌症的适应性耐药现象提供了新视角。未来，针对肿瘤可塑性和静息态干细胞样细胞群的联合治疗策略，有望成为提高靶向治疗持久性和根治率的关键方向。

北京大学团队的这项成果，是基础研究与临床转化紧密结合的典范。它从临床难题出发，通过前沿科学手段揭示本质机制，最终又回归到新的治疗方案的提出与验证，为最终战胜癌症耐药这一顽疾点亮了新的路灯。

分享到：QQ空间新浪微博腾讯微博人人网微信

“天然免疫者”的基因密码，如何被制成

生命早期指令：母源IgG引导干细胞衍生

	干细胞治愈之谜：它如何精准修复受损的			干细胞悖论：既是生命建造者，也可能是
	干细胞衍生神经元的全谱系“创生”策略			神经炎症双刃剑：保护性T细胞反应或成

	解锁细胞疗法未来：干细胞按需“分型”	2026-02-08
	靶向疼痛的“种子”细胞受体：新策略同	2026-02-08
	睡眠质量是钥匙：它如何直接“关闭”肠	2026-02-08
	“纳米修复师”问世：类干细胞功能重塑	2026-02-07
	干细胞微环境启示：从大脑蛋白质图谱窥	2026-02-07
	解码脑癌对话：靶向感觉-交感神经轴，打	2026-02-07
	营养重构微生态：生酮饮食如何“策动”	2026-02-06
	超越剪刀的艺术：桥接RNA引导大片段无损	2026-02-06
	表观遗传开关失灵：去乳酰化如何驱动膀	2026-02-05

	为创新系上“安全带”：干细胞技术伦理审查	2025-11-11
	当干细胞遇见阿尔茨海默：神经再生的治愈之	2025-11-06
	解密多能组细胞：介于细胞与组织间的桥梁	2025-11-03
	解密单能干细胞：终末分化的前奏曲	2025-11-03
	酸性环境是胰腺癌的“生存铠甲”，重塑代谢	2025-10-29
	多能组细胞：组织工程的新型构建单元	2025-10-27
	单能干细胞：组织修复的专属工匠	2025-10-26
	多能干细胞：打开再生医学的万能钥匙	2025-10-26
	全能干细胞：生命起点的奇迹密码	2025-10-27