从真菌到人类：工程化Fanzor重塑基因治疗技术格局

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来源：干细胞网作者：干细胞知识更新时间：2025-12-01

在基因治疗领域，递送效率与安全性始终是制约技术临床应用的关键瓶颈。近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院周行涛、黄锦海、赵国丽团队在《分子细胞》杂志上发表了一项里程碑研究，通过对真核生物来源的Fanzor基因编辑系统进行工程化改造，成功开发出超紧凑型SpuFz1 V4系统，不仅编辑效率大幅提升，更首次实现了单AAV载体递送，为基因治疗技术的临床应用开辟了全新路径。

技术瓶颈：基因编辑的递送困境

传统的CRISPR-Cas系统，如广泛使用的SpCas9和AsCas12a，虽然编辑效率优异，但其较大的蛋白尺寸（均超过1300个氨基酸）无法封装进单个腺相关病毒（AAV）载体中。AAV作为最常用的体内基因递送载体，其最大包装容量仅为4.7 kb，这意味着传统CRISPR系统需要拆分后使用双AAV载体进行递送，大大增加了技术的复杂性和不确定性。

"就像要用两条小船才能运送一个完整的货物，"研究团队成员比喻道，"这不仅增加了操作难度，也降低了最终的治疗效果。"

2023年，CRISPR先驱张锋教授在真核生物中发现的Fanzor系统，以其仅400-700个氨基酸的紧凑结构，为突破这一瓶颈带来了希望。然而，其编辑效率低下的问题限制了实际应用。

工程突破：从天然系统到高效工具

研究团队选择来自土壤真菌Spizellomyces punctatus的SpuFz1作为改造对象，通过理性的蛋白质工程设计，对其蛋白结构及指导RNA（ωRNA）进行了系统性优化。

"我们就像在精心打磨一件天然玉石，"研究负责人描述，"通过多轮迭代优化，最终获得了性能卓越的SpuFz1 V4版本。"

实验结果显示，改造后的系统在人类细胞中产生DNA双链断裂的效率提升了6-129倍，成为目前Fanzor1家族中活性最强的RNA引导的真核内切核酸酶。这一突破性进展，使得原本效率低下的天然系统蜕变为具有实际应用价值的基因编辑工具。

功能拓展：碱基编辑的新平台

除了增强切割活性，研究团队还进一步拓展了该系统的功能范围。通过将DNA切割活性丧失的SpuFz1与脱氨酶融合，成功开发出了基于Fanzor的碱基编辑器。

"这一设计实现了高效的A·T-to-G·C和C·G-to-T·A单碱基编辑，"研究人员解释，"证明了Fanzor平台在腺嘌呤碱基编辑和胞嘧啶碱基编辑中的广泛应用潜力。"

碱基编辑器的成功开发，使得该系统能够实现更加精准的基因修正，避免了DNA双链断裂可能带来的风险，为治疗单碱基突变引起的遗传疾病提供了新选择。

递送突破：单AAV载体的体内应用

最具临床意义的是，得益于SpuFz1 V4的紧凑结构，研究团队成功实现了单AAV载体递送。在小鼠模型中，通过视网膜下注射单AAV载体包裹的SpuFz1 V4系统，成功实现了对Nfkb1基因的高效编辑。

"这就像现在只需要一条小船就能完成全部运输任务，"研究团队成员形象地说明，"大大简化了递送过程，提高了治疗效率。"

体内实验的成功，证明了该系统在疾病治疗中的应用潜力，特别是对于眼科疾病等局部治疗的场景，单AAV递送的优势更加明显。

技术优势：真核起源的免疫优势

与来源于细菌的CRISPR系统相比，Fanzor系统的真核生物起源可能带来另一个重要优势——更低的免疫原性。

"由于人类也是真核生物，这种同源性可能减少免疫系统对编辑工具的识别和攻击，"研究人员解释，"这将提高治疗的安全性和持久性。"

这一特性对于需要重复给药的慢性疾病治疗尤为重要，可能解决现有CRISPR系统面临的免疫排斥问题。

应用前景：从基础研究到临床治疗

该技术的成功开发，为基因治疗领域带来了多重机遇。在科学研究方面，紧凑的尺寸使其更容易递送到各种细胞类型中；在临床应用方面，单AAV递送大大降低了治疗复杂性和成本。

"我们正在推进相关研究的临床转化，"研究团队表示，"特别是在遗传性眼病等领域，这一技术展现出巨大潜力。"

随着技术的进一步完善，这种超紧凑型基因编辑系统有望成为下一代基因治疗的核心工具，为更多遗传性疾病患者带来希望。

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